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研究揭示突触前胆碱转运蛋白CHT1转运调控机制

研究揭示突触前胆碱转运蛋白CHT1转运调控机制 4月8日,中国科学院生物物理研究所赵岩研究组在国际学术期刊《自然-结构与分子生物学》上发表研究论文。该研究利用单颗粒冷冻电镜技术,首次解析了高亲和力胆碱转运蛋白CHT1(high-affinity choline transporter 1)的转运调控机制。 CHT1介导的胆碱回收是乙酰胆碱合成的限速步骤,它的表达异常和功能障碍会诱发多种疾病,例如遗传性运动神经元病、肌无力综合征、动脉粥样硬化、抑郁症和阿尔兹海默病等。然而,人们对CHT1识别胆碱的关键位点尚不明确,其构象变化的结构基础以及小分子HC-3对转运活性的抑制机制也有待阐明。 在结合了HC-3的CHT1外向结构中,HC-3呈现出棒状形态,并从外侧插入底物结合口袋,将蛋白锁定在外向开口状态。在内向胆碱结合状态下,CHT1的胞内口袋向内开放,胆碱仍然被色氨酸三联体稳定。在内向无底物结合状态下,色氨酸三联体口袋发生构象变化,胆碱向胞内溶剂侧暴露,进而导致胆碱从底物结合口袋中释放。 此外,胞内短螺旋IH1也是CHT1转运过程中发挥作用的重要元件。在外向的CHT1结构中,IH1螺旋参与维持了构象的稳定。当底物与CHT1结合,CHT1从外向转变到内向状态。此时,IH1螺旋被释放,暴露了CHT1的胞内口袋,促进了转运的发生。进一步实验表明,IH1螺旋缺失突变体完全丧失了底物转运活性,且无法从内向转变到外向状态。 综上,该研究解析了外向HC-3结合状态、内向无底物结合状态和内向胆碱结合状态的CHT1高分辨率结构;并借助放射性同位素示踪、底物摄取实验和分子动力学模拟等一系列实验方法,阐释了CHT1识别和转运胆碱的分子模型以及HC-3抑制转运活性的机制,并为新型CHT1靶向药物的开发提供了结构基础。

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